JO Shulpekova
Odjel za internu medicinu propedeutiku Medicinskog fakulteta Moskovske medicinske akademije IM Sechenov, Moskva Osobitosti sastava i uloge intestinalnih simbiont bakterija u održavanju zdravlja razmatraju se. Raspravlja se o ispravnosti uporabe pojma "dysbacteriosis" u kliničkoj praksi; indicirane su bolesti i stanja koja se često pogrešno tumače kao disbakterioza. Kratak pregled bolesti kod kojih je učinkovitost nekih probiotika potvrđena rezultatima komparativnih studija. Prikazane su indikacije za primjenu suvremenog kombiniranog probiotičkog pripravka Linex, njegove prednosti i režime doziranja.
Povijest proučavanja uloge intestinalne mikroflore u održavanju ljudskog zdravlja datira još od kraja 19. stoljeća, kada su se razvile ideje o bolesti kao posljedica intestinalne "autointoksikacije".
Ali danas moramo priznati da još uvijek malo znamo o interakciji našeg tijela i bakterija koje ga naseljavaju, a vrlo je teško procijeniti sastav mikroflore koja nastanjuje gastrointestinalni trakt (GIT) sa stanovišta "norme" i "patologije".
Sastav i fiziološko značenje crijevne mikroflore
Mikroorganizmi više od 400 vrsta naseljavaju ljudski gastrointestinalni trakt. Sadržaj jedinica koje formiraju kolonije (CFU) u 1 ml intraluminalnog sadržaja povećava se od 10 2–3 do 10 11–12 dok se krećete iz želuca u debelo crijevo. Istodobno se povećava udio anaerobnih mikroorganizama i smanjuje njihov oksidativni potencijal.
Crijevne bakterije predstavljaju glavne (dominantne ili rezidentne), popratne i rezidualne populacije.
Dominantna populacija uglavnom se sastoji od bakterija Lactobacillus, Bifidobacteria i bakterioida.
Popratnu populaciju predstavljaju E. coli, eubakterije, fuzobakteriyami, enterokoki i peptokokkami.
Rezidualna populacija uključuje gljivice slične kvascima, bacile, klostridije, proteus, itd. Neki od tih mikroorganizama imaju više ili manje izražena patogena svojstva. Smatra se da kod zdrave osobe ne više od 15% crijevnih mikroba ima obilježja patogenih ili uvjetno patogenih.
U gornjim dijelovima gastrointestinalnog trakta sastav mikroflore je sličan sastavu orofarinksa; njegov značajan udio predstavljaju streptokoki. Lactobacillus postupno raste u distalnom smjeru, a bifidobakterije prevladavaju u debelom crijevu.
Prema suvremenim koncepcijama, glavnu ulogu u održavanju normalnog fiziološkog stanja gastrointestinalne mikroflore imaju bakterije obitelji Lactobacillus i Bifidobacteria, koje su gram-pozitivni anaerobi koji ne stvaraju spore, a koji nemaju patogena svojstva. Važna karakteristika ovih mikroorganizama je saharolitički metabolizam. U procesu fermentacije ugljikohidrata pod djelovanjem enzima laktobacila i bifidobakterija, formiraju se kratkolančane masne kiseline - mliječne, octene, butirne, propionske. U prisutnosti ovih kiselina, inhibira se razvoj uvjetno patogenih sojeva, koji u većini slučajeva posjeduju proteolitički tip metabolizma. Supresija proteolitičkih sojeva popraćena je inhibicijom gnojnih procesa i potiskivanjem stvaranja amonijaka, aromatskih amina, sulfida, endogenih karcinogena. Zbog proizvodnje masnih kiselina, reguliran je pH crijevnog sadržaja.
Kratko-lančane masne kiseline igraju važnu ulogu u regulaciji metabolizma. Ulaskom u sistemsku cirkulaciju, oni osiguravaju do 20% dnevnih energetskih potreba tijela, a služe i kao glavni dobavljač energije za epitel crijevnog zida.
Uljne i propionske kiseline povećavaju mitotičku aktivnost i reguliraju diferencijaciju epitela. Mliječna i propionska kiselina reguliraju apsorpciju kalcija. Od velikog interesa je njihova uloga u regulaciji metabolizma kolesterola i metabolizmu glukoze u jetri.
Laktobacili i bifidobakterije sintetiziraju aminokiseline, proteine, vitamine B1, B2, B6, B12, K, nikotinske i folne kiseline, tvari s antioksidacijskom aktivnošću.
Bakterije glavne populacije imaju važnu ulogu u probavi mliječnih komponenti. Laktobacili i enterokoki mogu razgraditi laktozu i mliječne proteine. Fosfoproteinska fosfataza koju luče bifidobakterije uključena je u metabolizam kazeina. Svi ti procesi odvijaju se u tankom crijevu.
Lactobacillus vrste koje obitavaju u crijevima uključuju: L. acidophilus, L. casei, L. bulgaricus, L. plantarum, L. salivarius, L. rhamnosus, L. reuteri. Među bifidobakterijama, B. bifidum, B. longum, B. infantis.
Od aerobnih mikroorganizama koji pripadaju pratećoj populaciji, Escherichia coli, koja proizvodi vitamine (B1, B2, B6, B12, K, nikotinska, folna, pantotenska kiselina), igra značajnu ulogu u crijevnoj mikrobnoj biocenozi (B1, B2, B6, K12, K, nikotinska, folna, pantotenska kiselina) i sudjeluje u metabolizmu kolesterola. bilirubin, kolin, žuč i masne kiseline neizravno utječu na apsorpciju željeza i kalcija.
Kako se znanje o karakteristikama vitalne aktivnosti crijevne mikroflore širi, ideja o njezinoj važnoj ulozi u održavanju napetosti lokalnog i sustavnog imuniteta postaje sve izraženija.
U crijevu postoje zaštitni mehanizmi koji sprječavaju prekomjernu reprodukciju i uvođenje mikroflore. To uključuje integritet epitela i granice četkice (udaljenost između mikrovila je manja od veličine bakterija), proizvodnja imunoglobulina A, prisutnost žuči, prisutnost Peyerovih flastera, itd.
Zbog proizvodnje tvari s antibakterijskim djelovanjem (bakteriocini, kratkolančane masne kiseline, laktoferin, lizozim), normalna mikroflora osigurava lokalnu zaštitu od pretjeranog razmnožavanja uvjetno patogenih i unošenja patogenih mikroorganizama. Prisutnost stalnog mikrobiološkog podražaja i kontakta s makrofagima i limfocitima u području Meyerovich plakova osiguravaju dovoljnu lokalnu imunost, proizvodnju imunoglobulina A i visoku fagocitnu aktivnost. Istovremeno, konstantan kontakt s imunološkim stanicama podupire imunološku toleranciju.
Komponente crijevnih bakterija prodiru u sustavnu cirkulaciju i tako održavaju potreban stupanj napetosti sistemske imunosti i osiguravaju njezinu "poznavanje" mikroflore okoliša.
Međutim, čak i one crijevne bakterije koje se smatraju nepatogenim, koje nemaju izraženu sposobnost pridržavanja, napada i proizvodnje toksina, s neuspjehom lokalnih obrambenih mehanizama teoretski mogu uzrokovati oštećenje crijevnog zida, a možda i sustavnu infekciju. Stoga, imenovanje lijekova na bazi crijevnih bakterija (probiotika) uvijek mora biti razumno.
Uzroci poremećaja crijevne mikroflore
Sastav mikrobne intestinalne populacije, čak i kod zdrave osobe, podložan je varijabilnosti i, očito, odražava sposobnost organizma da se prilagodi osobitostima prehrane i životnog stila, klimatskim čimbenicima.
Treba shvatiti da opći pojam “dysbacteriosis”, koji je donedavno bio široko korišten za označavanje povreda sastava crijevne mikroflore, ne odražava u potpunosti suštinu takvih promjena, ne dopušta jasno formuliranje dijagnoze i određivanje taktike liječenja.
Dakle, možete odabrati pojedinačne bolesti i sindrome, koji se često pogrešno tumače kao dysbacteriosis:
- sindrom suvišnog bakterijskog rasta;
- proljev povezan s antibioticima;
- Infekcija Clostridium difficile (pseudomembranski kolitis);
- sindrom iritabilnog crijeva;
- "Proljev putnika";
- nedostatak disaharidaze;
- crijevna kandidijaza na pozadini imunodeficijencije;
- stafilokokni enteritis, itd.
Svaka od ovih bolesti ima svoj uzrok, određene čimbenike rizika, kliničku sliku, dijagnostičke kriterije i taktiku liječenja. Dakako, u pozadini ovih bolesti mogu se razviti sekundarni poremećaji crijevnog mikrobnog sastava.
Možda je najčešći u kliničkoj praksi sindrom prekomjernog rasta bakterija, karakteriziran smanjenjem broja anaerobnih stanica (osobito bifidobakterija), povećanjem ukupnog broja funkcionalno defektnih oblika E. coli (“laktoza”, “manitol”, “indolo-negativan”), sadržaj hemolitičkih oblika. E. coli i stvaranje uvjeta za razmnožavanje Candida spp.
Prekomjerni sindrom bakterijskog rasta razvija se na pozadini poremećaja luminalne ili parijetalne digestije (kongenitalni nedostatak enzima, pankreatitisa, glutenske enteropatije, enteritisa), prolaza crijevnog sadržaja (interintestinalne fistule, crijevne slijepe petlje, divertikula, poremećaji motiliteta, crijevna opstrukcija); smanjenje zaštitnih svojstava sluznice (anacidna stanja, imunodeficijencije); iatrogena djelovanja na crijevnu mikrofloru (primjena kortikosteroida, citostatika, osobito kod oslabljenih i starijih bolesnika).
Pretjerano umnožavanje bakterija uglavnom se primjećuje u tankom crijevu, jer stvara najpovoljniji hranjivi medij. Pojava bakterijskog sindroma prekomjernog rasta, kao što su nadutost, tutnjavanje, transfuzije abdomena, proljev, hipovitaminoza, gubitak težine, često dolaze do izražaja u kliničkoj slici gore navedenih glavnih bolesti.
Testovi koji potvrđuju prisutnost patoloških poremećaja sastava mikroflore
Kao iu dijagnostici drugih bolesti, kako bi se procijenile promjene u crijevnoj mikroflori, potrebno je primijeniti odgovarajuće metode.
Sjetveni izmet za dysbacteriosis, čest u Rusiji, ne može se smatrati informativnim testom, pogotovo zato što patološke promjene u mikroflori uglavnom utječu na tanko crijevo. Ova metoda je vrijedna u smislu isključivanja crijevnih infekcija, kao i infekcije C. difficile.
Mikrobiološko ispitivanje sjetve aspiracije sadržaja tankog crijeva ima vrlo visoku točnost.
Test 14C-ksiloznog daha, testovi na vodik s laktulozom i glukozom mogu otkriti prisutnost prekomjernog rasta bakterija u crijevima, ali ne daju ideju o sastavu mikroflore.
Određivanjem spektra masnih kiselina u fecesu pomoću plinsko-tekuće kromatografske analize moguće je približno procijeniti udio različitih tipova crijevnih bakterija.
Upotreba probiotika
Početkom 20. stoljeća veliki ruski znanstvenik II Mečnikov. Iznesena je hipoteza da je visoki sadržaj laktobacila u crijevnoj biocenozi nužan uvjet za ljudsko zdravlje i dugovječnost. Mechnikov I.I. su proveli pokuse na terapeutskoj uporabi žive kulture bifidobakterija.
U narednim godinama, nastavak razvoja lijekova na temelju mikroorganizama s korisnim svojstvima - takozvani probiotici.
Kao potencijalno terapijsko sredstvo, laktobacili su u početku privukli najviše pažnje kao bakterije s najistaknutijim korisnim svojstvima. Od 1920-ih. L. acidophilus kultura počela se koristiti u obliku acidofilnog mlijeka za liječenje gastrointestinalnih bolesti, praćena zatvorima. Od 1950-ih. Iskustvo se postiže primjenom L. acidophilus i drugih kultura kako bi se spriječila proljev povezan s antibioticima.
Razvojem mikrobiologije dobivene su nove informacije o pozitivnim svojstvima bifidobakterija, Escherichia coli, ne-toksigenog mliječnog streptokoka - Streptococcusa (ili Enterococcus) faecium. Određeni sojevi ovih mikroorganizama i njihove kombinacije počeli su se uključivati u sastav probiotičkih pripravaka.
Proučavajući sposobnost mikroba da se vežu za epitelne stanice tankog crijeva, pokazalo se da upotreba mikroorganizama u kombinaciji povećava njihovu sposobnost fiksiranja u području granice četkice.
Mehanizmi terapijskog djelovanja probiotika uključuju: suzbijanje rasta patogenih mikroorganizama, obnavljanje integriteta epitela, poticanje izlučivanja imunoglobulina A, suzbijanje proizvodnje proupalnih citokina, normalizaciju metaboličkih procesa.
Suvremeni pristup razvoju takvih lijekova uključuje, prvo, upotrebu mikroorganizama u kombinacijama i, drugo, njihovo oslobađanje u kapsuliranom obliku, omogućujući dugotrajno skladištenje na uobičajenoj temperaturi. Kliničke i eksperimentalne studije su pokazale da pod djelovanjem želučanog soka i žuči probiotici gube i do 90% svoje aktivnosti dok ne uđu u crijevo. Razvijaju se metode za povećanje preživljavanja bakterija zbog njihove imobilizacije na poroznim mikro nosačima, uključujući sastojke hranjivih tvari u pripravku.
Unatoč “teoretski” kompetentnom razvoju probiotičkih pripravaka, nisu svi učinkoviti u praksi. Do danas, akumulirani podaci mnogih otvorenih i slijepih kontroliranih studija, čiji su rezultati donijeli neke zaključke o izgledima za korištenje određenih vrsta mikroorganizama u različitim bolestima crijeva.
Pokazalo se da L. rhamnosus soj GG ima najveći učinak u liječenju infektivnog gastroenteritisa u djece, a E. faecium SF68 kod odraslih.
Prema nekim podacima, tijekom perioda oporavka nakon virusnog gastroenteritisa, preporučljivo je propisati lijekove koji sadrže laktobacile ili njihovu kombinaciju s bifidobakterijama i enterokokima; rana rezolucija nakon bakterijskih crijevnih infekcija doprinosi podvrsti bifidobakterija.
Sposobnost da se smanji učestalost dijareje povezane s antibioticima utvrđena je za sljedeće bakterije u sastavu probiotika:
- L. rhamnosus soj GG;
- kombinacija L. acidophilus i L. bulgaricus;
- E. faecium SF68;
- B. longum;
- kombinacija Lactobacillus i B. longum;
- ljekoviti kvasac Saccharomyces boulardii.
Da bi se smanjila učestalost nuspojava anti-helikobakterne terapije, preporučuje se istovremena primjena probiotika koji sadrže L. rhamnosus i S. Boulardii, ili kombinaciju L. acidophilus s Bifidobacterium lactis.
Kombinacija L. acidophilus, L. Bulgaricus i Streptococcus thermophilus bila je učinkovita u sprječavanju razvoja proljeva putnika.
Prema meta-analizi, probiotik koji sadrži S. boulardii najučinkovitiji je u liječenju rekurentne infekcije C. Difficile (pseudomembranozni kolitis).
U sindromu iritabilnog crijeva ispitivan je učinak probiotika na ozbiljnost simptoma kao što su nadutost, bol i ukupna količina manifestacija. Pokazana je učinkovitost mikroorganizama E. faecium, L. plantarum, kao i mješavine VSL # 3 (kombinacija Bifidobacterium breve, B. longum, B. infantis, L. acidophilus, L. plantarum, L. casei, L. bulgaricus, S. thermophilus)., smjese L. acidophilus, L. plantarum i B. breve, te mješavine L. Salivarius i B. infantis. Međutim, ti su podaci dobiveni na relativno malim skupinama bolesnika, tako da se oni još nisu odrazili u međunarodnim smjernicama za liječenje bolesnika sa sindromom iritabilnog crijeva.
Postoji akutno pitanje o mogućnosti primjene probiotika za liječenje i prevenciju pogoršanja kroničnih upalnih bolesti crijeva - ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti. S obzirom na nesumnjivu ulogu endogene mikroflore u održavanju integriteta epitela i kontroli upale, kao i potencijalnoj toksičnosti imunosupresiva koji se danas primjenjuju na probiotike, velike su nade na "buduće lijekove" u liječenju upalne bolesti crijeva. Zbog nedovoljno velikog statističkog materijala, rezultati provedenih istraživanja još uvijek ne dopuštaju razvoj općeprihvaćenih preporuka za uključivanje probiotika u standardne režime liječenja. Međutim, dobiveni su vrlo ohrabrujući podaci o sposobnosti kompleksnog probiotičkog VSL # 3 da smanji učestalost Crohnove bolesti. Kod ulceroznog kolitisa, učinak u smislu održavanja remisije pokazali su E. coli Nissle 1917 i Lactobacillus GG; u smislu indukcije remisije, vrlo visoke doze probiotičkog VSL # 3.
Treba razumjeti da je imenovanje probiotika rijetko učinkovito u nedostatku etiotropnog i patogenetskog liječenja temeljne bolesti. Ovisno o specifičnoj situaciji, kirurško liječenje može biti potrebno (na primjer, u sindromu aferentne petlje, inter-intestinalne fistule), protuupalnim i antibakterijskim lijekovima i regulatorima gastrointestinalnog motiliteta (na primjer, kod sindroma iritabilnog crijeva).
U Rusiji je registrirano mnogo probiotičkih pripravaka. Međutim, velika većina njih nije dovoljno moderna i ne sadrži vrste i sojeve mikroorganizama za koje su dobiveni dokazi o komparativnim istraživanjima. Uz akumulaciju iskustva došlo je do tendencije korištenja kombiniranih probiotika.
Karakterizacija i primjena Linexa
U posljednjih nekoliko godina, u praksi ruskih gastroenterologa, Linex, kombinacija pripravka koji sadrži bakterije - predstavnici prirodne crijevne mikroflore: Bifidobacterium infantis v. liberorum, Lactobacillus acidophilus i ne-toksigeni mliječni streptokok skupine D - Streptococcus (Enterococcus) faecium. Kao što je gore navedeno, ovi tipovi bakterija pokazali su kliničku učinkovitost u liječenju brojnih crijevnih bolesti i spadaju u mikroorganizme s kojima su posebne "nade" vezane uz uključivanje u liječenje kroničnih upalnih bolesti crijeva. Kulture mikroorganizama koje su dio Linexa, dobivene uzgojem na mediju s dodatkom antibiotika, stoga su otporne na većinu antibakterijskih sredstava i mogu se razmnožavati iu uvjetima antibakterijske terapije. Otpornost dobivenih sojeva na antibiotike je toliko visoka da se održava s ponovljenim inokulacijama od 30 generacija, kao i in vivo. U isto vrijeme, nije uočen prijenos gena antibakterijske rezistencije na druge vrste mikroorganizama. To je vrlo važno s gledišta učinka primjene Linexa: ne postoji opasnost od razvoja rezistencije na antibiotike iz patogenih bakterija i vlastite mikroflore, kako na pozadini primjene, tako i nakon povlačenja lijeka.
Terapijski učinak Linexa je privremena zamjena funkcija pacijentove vlastite crijevne mikroflore u uvjetima njezine supresije, posebice u kontekstu uporabe antibiotika. Uključivanje laktobacila, S. Faecium i bifidobakterija u Linex osigurava opskrbu “terapeutske” mikroflore različitim dijelovima crijeva u kvantitativno i kvalitativno uravnoteženim omjerima.
U placebo kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo 60 odraslih bolesnika koji pate od proljeva ili proljeva nepoznate etiologije antibiotika, primjena Linexa tijekom 3-5 dana pratila je normalizacija stolice. Djeca su pokazala visoku učinkovitost Linexa u prevenciji i liječenju već razvijene dijareje povezane s antibioticima.
Upotreba Linexa u pozadini eradikacije antihelicobacter terapije poboljšava podnošljivost antibiotika: smanjuje pojavu nadutosti, proljeva.
U crijevu, mikrobne komponente Linexa ne samo da imaju eubiotski učinak, već također obavljaju sve funkcije normalne crijevne mikroflore: sudjeluju u sintezi vitamina B1, B2, B3, B6, B12, H (biotin), PP, K, E, folne i askorbinske kiseline. Snižavanjem pH crijevnog sadržaja stvaraju se povoljni uvjeti za apsorpciju željeza, kalcija, vitamina D.
Laktobacili i mliječni streptokoki provode enzimsko cijepanje proteina, masti i složenih ugljikohidrata, uključujući i zamjenski učinak na nedostatak laktaze, što je u većini slučajeva popraćeno crijevnim bolestima.
Linex je dostupan u kapsulama koje sadrže najmanje 1,2 × 10 7 živih liofiliziranih bakterija.
Farmakokinetika lijeka je malo proučena zbog činjenice da trenutno ne postoje farmakokinetički modeli za proučavanje na ljudima složenih bioloških tvari koje se sastoje od komponenti različitih molekularnih težina.
Dojenčad i djeca do 2 godine starosti propisuju se 1 kapsulu 3 puta dnevno, djeca od 2 do 12 godina - 2 do 2 kapsule 3 puta dnevno, djeca starija od 12 godina i odrasli - 2 kapsule 3 puta dnevno. Lijek se uzima nakon obroka, ispire s malom količinom tekućine. Nemojte piti tople napitke kako biste izbjegli smrt žive mikroflore.
Linex se može propisati tijekom trudnoće i dojenja. Izvješća o slučajevima predoziranja Linex nema.
zaključak
Dakle, probiotici, osobito njihovi kombinirani lijekovi, postupno zauzimaju sve jače mjesto u gastroenterologiji.
Uz prikupljanje dokaza, liječnici mogu dati način liječenja pacijenta, vješto utječući na njegovu simbiozu sa svijetom bakterija i minimalnim rizikom za ljudsko tijelo.
književnost
- Belmer S.V. Crijevna disbakterioza povezana s antibioticima // BC. 2004. V. 12. No. 3. P. 148–151.
- Zhikhareva N.S., Khavkin A.I. Terapija disbioze povezane s antibioticima // BC. 2006. V. 14. No. 19. P. 1384–1385.
- Ushkalova E.A. Uloga probiotika u gastroenterologiji // Farmatek. 2007. No. 6. P. 16–23.
- Shenwald S., Car V. Rezultati jednoga placebo-kontroliranog kliničkog ispitivanja Linexa. Indok, Lek, 1984.
- Arunachalam K, Gill HS, Chandra RK. Dijetetska potrošnja bifidobacterium lactis (HN019). Eur J Clin Nutr 2000; 54 (3): 263-67.
- Bassetti S, Frei R, Zimmerli W. Fungemija sa Saccharomyces cerevisiae nakon tretmana sa Saccharomyces boulardii. Am J Med 1998; 105: 71-72.
- Bengmark S. Hrana za kolonije: pre- i probiotici. Am J Gastroenterol 2000; 95 (Dodatak 1): S5-7.
- Cremonini F, Di Caro S, Covino M, et al. Učinak različitih preparata za terapiju protiv Helicobacter pylori: paralelna skupina, trostruko slijepa, placebo kontrolirana studija. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2744-49.
- Elmer GW, Surawicz CM, McFarland LV. Bioterapijska sredstva. JAMA 1996; 275: 870-76.
- Hilton E, Isenberg HD, Alperstein P, i sur. Gutanje jogurta koji sadrži Lactobacillus acidophilus kao profilaksu za kandidalni vaginitis. Ann Intern Med 1992; 116: 353-57.
- Loizeau E. Može li se spriječiti proljev povezan s antibioticima? Ann Gastroenterol Hepatol 1993; 29: 15-18.
- Perapoch J, Planes AM, Querol A i sur. Saccharomyces cerevisiae kod dvije novorođenčadi, od kojih je samo jedna liječena Ultra-Levura. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19: 468-70.
- Perdigon G, Alvarez S, Rachid M, et al. Stimulacija imunološkog sustava pomoću probiotika. J Dairy Sci 1995; 78: 1597-606.
- Scarpignato C, Rampal P. Prevencija i liječenje putničke proljeva: klinički farmakološki pristup. Chemotherapy 1995; 41: 48-81.